习惯性流产病因介绍（一）

重复性流产(HabitualAbortion)以往通称习惯性流产，指自然流产连续3次或3次以上者。其临床特征与一般流产相同，但病因十分复杂，涉及到遗传、免疫、感染、子宫病变及内分泌等多方面因素。发生率占正常妊娠的1％～2％。反复的流产给病人带来极大痛苦，应该仔细寻找病因，对因治疗，以保证下一胎妊娠成功。

 习惯性流产病因介绍之一 ----- 免疫异常：

【病因与发病机制】

 免疫因素与重复性流产的关系，愈来愈引起人们的重视。过去认为原因不明的重复性流产，现认为与免疫因素有关，大约20％的重复性流产由免疫因素所致。

 胎儿具有来自父方和母方的基因，是一个半同种自然移植物，绝大多数的胎儿能正常发育至足月分娩，是由于妊娠后很多因素参与免疫调节，使母胎间在免疫上保持协调。如妊娠初期，滋养层细胞抗原(TA)随着合体滋养层细胞不断脱落入母血，导致免疫识别和免疫反应。这一过程对保护胎儿免遭排斥，维持妊娠很重要。近年来，许多学者发现，妊娠初期蜕膜中T细胞的抗原受体(TCR)和IL-2受体的表达都处于抑制状态，这种抑制状态减缓了母体对胎儿抗原的识别和反应，对母体不排斥胎儿有重要意义。若任何因素导致母胎间的免疫协调失衡，即可导致流产。

 1．组织相容性抗原(HLA)及滋养层细胞抗原(TA)相容性增加 正常妊娠时夫妇HLA不相容除维持遗传的多样性外，还可防止致死性纯合子的产生。重复性流产夫妇间有较多的A、B、C和DR位点的HLA抗原，其中以DR抗原相同的机会更多。合体滋养层细胞膜表面无HLA但有大量TA，其抗体血清能与淋巴细胞发生交叉反应，滋养层—淋巴细胞交叉反应抗原又称TLX相容。TLX相容的胚胎组织不能刺激母体产生保护性或封闭因子，这样胚胎组织可能在其植入宫腔后被排斥而发生流产。

 2．抗磷脂综合征(APS) APS是近十多年来发现的一种自身免疫性疾病，主要表现为反复发生的血液高凝状态、血栓形成、血小板减少、抗磷脂抗体阳性，在女性病人常伴发反复发生的流产、死胎，故又称生殖免疫衰竭综合征(RIFS)。约占重复性流产病人的10％。

 抗磷脂抗体是一组自身免疫性抗体。其中包括狼疮抗凝抗体(LA)及抗心凝脂抗体(APA)。磷脂为构成胎盘、绒毛膜必须的成分，也广泛存在于机体细胞中。现认为抗磷脂抗体是孕早期自然流产，孕中期和晚期宫内胎儿死亡的危险因子。发病机制与抗磷脂抗体导致局部抗原抗体反应，蜕膜血管病变及胎盘内血管广泛血栓形成及梗死有关，导致慢性胎盘功能不全，胚胎发育停止、胎儿宫内发育迟缓(IUGR)或死胎。其病因未完全清楚，与免疫异常、病毒感染、药物应用，特别是治精神病的药物(如Chlorpromazine，Procainamide)有关。

 3．ABO血型抗原和Rh血型不合 妊娠期间，由于母—胎血型不合等所引起的免疫反应，可以引起胎儿宫内受累，发生流产、死胎和新生儿疾病。当母血为O型，父血为A型、B型或AB型，胎儿的红细胞带有父方A或B型抗原，当少量的胎儿红细胞经胎盘进入母体时，母亲对A或B抗原产生IgG抗体，IgG抗体可透过胎盘进入胎儿体内，产生抗原抗体反应，导致血细胞破坏、溶血、贫血、黄疸，使胎儿宫内死亡或流产。Rh血型不合亦可引起同样改变，但第一胎发病的可能性较小，一般均在经过一次或几次妊娠后母体致敏，抗体产生较多后，才能引起以后妊娠时胎儿受累。

 4．抗精子抗体 由于精浆内存在强效的免疫抑制物，正常妇女对丈夫精子不产生免疫反应，若免疫抑制物不足或缺陷，女方对丈夫的精子产生免疫反应，男方亦可对自身的精子产生自身免疫反应，导致受精卵着床及发育异常，与重复性流产有关。另外，精子本身的异常(如多形性)也与重复性流产密切相关。

【诊断】

 由免疫因素引起的重复性流产，主要表现为反复发生的早期胚胎停育，宫内生长迟缓及死胎，可发在不同孕周。主要依靠实验室检查确诊。

 1．HLA位点抗原测定 使用HLA标准血清分型板，以微量淋巴细胞毒技术做HLA-A、B、C、D/DR位点分型。

 2．抗配偶淋巴细胞毒抗体(APCA)测定 用女方血清及新制备的男方淋巴细胞作补体依赖的微量淋巴细胞毒试验。抗配偶淋巴细胞毒抗体阳性者表示女方血中缺乏抗体。可作为免疫治疗的指征及疗效指标。

 3．单向混合淋巴细胞反应(MLR) 将处理后丧失免疫能力而保持刺激反应的女方淋巴细胞与男方淋巴细胞混合培养，结果以形态学计数或加入同位素后测定表示。此法可反映夫妻双方遗传差异程度以及女方淋巴细胞对男方的排斥程度。

 4．抗磷脂抗体检测 抗磷脂抗体包括狼疮抗凝物(LA)和抗心磷脂抗体(APA)。检测APA常用特异固相放射免疫法和酶联免疫吸附法。LA的实验室检查是部分凝血活酶时间(APTT)，阳性标准为：①APTT≥35s；②如果按1:1比例将患者血浆与正常人血浆混合，APTT延长超过4s；③组织凝血酶抑制实验(TTl)>1.30。另外白陶土部分凝血活酶时间(KPTT)测定也用于APTT检测，是检测LA敏感的实验之一。

 5．血型及抗血型抗体测定 测定双方的ABO、Rh血型，如有ABO血型不合，应进一步检测母体抗A、B或抗AB抗体的效价及Rh抗体效价。

 6．抗精子抗体测定 检测夫妻双方血清中抗精子抗体和宫颈粘液中以及精浆中的抗精子抗体，包括性交后试验、宫颈粘液穿透试验、Friebergs微量凝集试验(FT)。

 7．抗DNA抗体 抗SS-DNA与重复性流产有关，检测SS—DNA抗体有助于重复性流产的早期诊断。

【治疗】

 1．主动免疫治疗 对HLA位点抗原共存者；APA阴性者或女方对男方单向MLR应答低下者，除外抗磷脂综合征后，以克服夫妇间的遗传相容性为治疗原则，可用丈夫或供血者的淋巴细胞行主动免疫治疗。无菌抽取外周血，用淋巴细胞分离法分离出淋巴细胞，每次皮下注射30×10⁶—40×10⁶细胞，间隔3周注射1次，4次为1疗程。治疗结束后，鼓励患者在三个月内妊娠。有报道以献血者的白细胞浓缩液免疫治疗重复性流产患者，从妊娠前开始每三周一次，每次250ml静滴，直至妊娠27周。无条件时尚可输新鲜同型血200ml，每二周一次，共4次，争取在输血期间妊娠，亦有一定疗效。

 2．免疫抑制+抗凝治疗 妊娠合并抗磷脂综合征目前主要采用免疫抑制剂加肝素抗凝治疗。

 (1)免疫抑制疗法：常用中等剂量的糖皮质激素，如强的松20～40mg/d，一确诊妊娠就开始用药，连续用药到24周后减为维持量10mg/d至分娩。强的松对LA阳性者疗效比对APA阳性者好。主要的副作用是库欣综合征，肾上腺功能不全，继发感染、严重的面部痤疮及糖尿病等。选用时应严格控制用药指征。

 (2)抗凝治疗：临床应用较多，副反应少，疗效确切。①小剂量阿司匹林50～100mug/d，持续整个孕期，尚未发现对母婴有明显副作用；②肝素治疗，肝素可明显提高抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)的活性而达到抗凝作用，预防胎盘血栓形成，改善胎盘功能。一般从妊娠10周左右开始，剂量为5000～7000U，1/d或2/d，根据凝血活酶或凝血酶元时间调整用量及用药时间，在计划分娩前一周停药。肝素主要的副作用是出血倾向及血小板减少。因肝素不能通过胎盘，对胎儿无影响。

 (3)其它治疗：其它治疗药物有硫唑嘌呤、免疫球蛋白及血浆置换疗法。文献报道妊娠后每月输注免疫球蛋白一次有一定疗效。

 3.男、女双方抗精子抗体滴度1:32或更高者，可采用避孕套3～6个月。如抗体滴度仍不下降者，可用免疫抑制剂，如小剂量强的松治疗。中药抑抗汤亦有良好疗效，且无副反应。

 4．ABO血型抗原与Rh血型抗原不合主要以预防为主。Rh抗体的产生多在第一次分娩后，所以如果有Rh不合，在流产时对尚未致敏的母体应注射抗Rh免疫球蛋白，以防止可能的致敏作用。对母体血型为“O”型者，应严密监测血内抗A、抗B抗体滴度，治疗的主要方法是中药茵陈汤加减，再加维生素E、C及叶酸等。

 习惯性流产病因介绍之二 ----- 子宫病变：

 重复性流产与子宫病变有关，约占反复流产者的15％左右。

【子宫病变的分类】

 1．先天性子宫发育异常 人类子宫是由副中肾管发育衍变形成的器官。双侧管腔融合不全，或融合后的纵隔未吸收或吸收不全均可导致子宫畸形。不同程度的纵隔子宫是最常见的畸形，极易致早期流产。其它的有单角子宫、双角子宫和双子宫等，它们均可导致孕卵着床异常，影响胎盘、胎儿的发育而致流产。

 2．宫腔粘连 多次人工流产术、过度刮宫、宫腔手术及妊娠物滞留所导致的损伤及感染均可引起宫腔粘连。宫腔粘连患者中约14％发生流产。粘连引起官腔缩小、变形以及子宫内膜面积减少、子宫内膜的功能层受损，均可影响胚胎着床及发育导致流产。

 3．子宫肌瘤 子宫肌瘤与流产的关系取决于肌瘤的类型、部位、大小以及有无继发改变等。粘膜下肌瘤使宫腔变形，内膜表面常形成浅溃疡，影响孕卵着床和发育，肌瘤的梗阻作用使内膜和肌层血管扩张、充血、血流减少，不利于胚胎发育。此外，肌瘤的局部压迫，使宫腔变形及退行性变，引起子宫收缩而致流产。

 4．子宫颈功能不全 宫颈功能不全的表现主要是早产及中、晚期重复性流产，反复流产者发生率为8％～15％。

 (1)先天性宫颈功能不全：大约1/3的宫颈机能不全患者是先天因素所致，常伴有苗勒氏管发育异常，如单角子宫或纵隔子宫，也可能是宫颈组织学缺陷，宫颈弹力蛋白含量不足。

 (2)后天性宫颈功能不全：常发生于产科或妇科手术损伤后，如人流时粗暴的宫口扩张术、宫颈锥形切除术及分娩时宫颈裂伤未及时缝合时；也可继发于宫颈或子宫下段的解剖结构改变后，如发生肌瘤。

 (3)生理性宫颈功能不全：有学者认为宫颈内口在妊娠期起功能性括约肌作用，亚临床的子宫收缩或低张性宫颈内口的患者其宫颈内口括约肌作用减弱。此外，菠萝蛋白酶及木瓜蛋白酶可使宫颈松弛。宫颈功能不全，不能承受随着妊娠月份增加宫腔内压力的增高，常于妊娠中期发生羊膜自破而流产，可排出完全正常的胚胎组织。   

【诊断】

 1．先天性子宫发育异常及宫腔粘连、子宫肌瘤可用B超、子宫输卵管碘油造影、宫腔镜或腹腔镜检查。无上述条件的可用探针或扩宫术诊断较重度的粘连或纵隔畸形。

 2．子宫颈机能不全

 (1)病史：典型病史是中孕晚期胎膜自然破裂，随后很快分娩出完全正常的胎儿，且每次妊娠比前次妊娠提前分娩。

 (2)宫颈检查：非孕期宫颈触诊，宫颈峡部短且比较松弛，用8号Hegar扩张器可以无阻力地通过宫颈内口，为诊断宫颈机能不全的简单方法。

 (3)Foley导管牵拉试验：将Foley导管放入宫腔，向导管囊内注射入lml水，使其直径达6mm，如此能容易地被牵拉出宫内口(牵引力小于600mg)即可疑宫颈机能不全，应进一步确诊。

 (4)子宫输卵管造影：根据报道正常情况下子宫峡部的平均直径为2．63mm，但宫颈机能不全者峡部的平均直径明显增加，子宫下段子宫颈管的夹角消失。

 (5)超声检查：经腹部、会阴或阴道超声是妊娠期诊断宫颈机能不全最常用且有效的方法。中孕期宫颈内口直径≤19mm可排除宫颈机能不全，而直径≥23mm则可确定诊断。胎膜呈鸟嘴状或漏斗状进入宫颈内口也是诊断宫颈机能不全的超声图像之一，此征常出现在宫颈缩短以前。宫颈长度>30mm为正常；长度＜20mm提示宫颈明显缩短，提示将流产或早产。

【治疗】

 1．先天性子宫发育异常 治疗子宫发育异常，一般采用经腹腔矫治术。近年来宫腔镜在诊治子宫纵隔中有特殊价值，可在宫腔镜下行纵隔切除术。

 2．宫腔粘连 治疗以手术分离粘连为主，可在宫腔镜下分离，然后放入宫内节育器6月，或小儿导尿管用3ml生理盐水扩张管端共10天，以防再粘连。同时采用抗生素预防感染，人工周期治疗3—6月以利内膜再生。

 3．子宫肌瘤 对渴望生育者，常作子宫肌瘤剜除术。术前应仔细检查，掌握肌瘤的大小和确定位置，并了解与输卵管的关系，术中应尽量减少损伤，粘膜下肌瘤可在宫腔镜直视下行肌瘤剜除术。

 4．子宫颈机能不全 宫颈机能不全的治疗包括一般治疗及手术治疗。

 (1)一般治疗：①卧床休息；②孕激素；用17—羟孕酮500～1000mg／周；③宫缩抑制剂，如β-肾上腺素受体兴奋剂柔多巴，首先静脉注射，宫缩抑制后改为口服40mg，每8h1次。用药过程中注意孕妇心率，有心脏病者禁用；④硅酮套：将此套尽可能地放置在阴道顶端环绕宫颈处，放置后套渐膨胀。在妊娠晚期或分娩发动时取出。

 (2)手术治疗：非孕期手术方法，包括划痕法、Palmer-Lash法、Mann法。其主要目的是通过切除宫颈、子宫峡部薄弱处或使局部纤维化来加强峡部，但可继发宫颈管疤痕形成及不孕或宫内物排出困难，故很少应用。

 妊娠期手术：手术时间常在妊娠的14～18周进行，但在近年来孕20周的手术亦取得较好疗效。也可在妊娠后用B超进行监测，若宫颈内口直径≥23mm或胎膜呈鸟嘴状和漏斗状，宫颈长度20mm时手术。常用的方法有：①Shirodkar环扎术；②McDon—aid环扎术。前者需上推膀胱，后者不需推膀胱，临床证实简单、快速、预后亦佳。术后应用宫缩抑制剂如β-肾上腺受体兴奋剂(柔多巴)，或保留硬膜外麻醉导管局部给药至术后一周拔管，严格控制感染，禁止性生活。继发感染往往是手术失败的主要原因，此外，对于宫颈管消失，宫口扩张及胎膜膨出者，还可用Wurm法缝合。

 手术的并发症包括出血、感染、胎膜破裂、早产、膀胱损伤、难产、宫颈坏死、子宫破裂及不孕。对于以下情况不宜手术：不明原因的子宫出血；羊膜炎；胎膜已破；宫口扩张4cm；正式临产；严重的胎儿异常；胎儿死亡。

 习惯性流产病因介绍之三 ----- 感染：

 妊娠期的感染不仅危害母体，某些感染还可对胎儿和新生儿产生严重的影响。除可能引起流产、早产或死胎外，还可致各种畸形以及智力低下儿，从而影响人口素质。

【病原体和发病机制】

 1．TORCH综合征 TORCH为一组以孕期病毒感染为主的微生物，能通过胎盘或产道引起宫内感染，导致流产、死胎或胎儿生长迟缓、畸形，甚至新生儿期感染或／及青春期发育障碍，称为TORCH综合征。它主要指以下病原体：弓形虫(T)、风疹病毒(R)、巨细胞病毒(C)、单纯疱疹病毒I型与Ⅱ型(H)，其它病毒 (O)：柯萨奇病毒、乙型肝炎病毒、淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒等。母体患弓形体病，虫体可经血运行到胎盘绒毛间隙传给胎儿，使之感染。在妊娠初期感染严重者可导致流产、早产胎儿畸形或胎儿宫内死亡。风疹病毒感染发生在孕20周以前者，胎儿畸形发生率甚高。孕妇感染风疹后，于皮疹出现前数日，发生病毒血症，呈播散性多种器官感染，重症者导致胎儿死亡，引起自发性流产。其它病毒所致的宫内感染也可引起流产、死胎、畸形等。

 2．支原体 有学者认为生殖道支原体感染可以使妊娠过程恶化，在生殖道寄居的人型支原体可使自发流产的危险性增加。支原体感染引起流产的原因与支原体可以使人类21、22对染色体短臂的缺失有关，从而导致胚胎染色体结构改变，发生流产。

【诊断】  

 TORCH综合征、支原体感染患者不一定有严重的症状，故实验室检测是诊断的重要手段。

 1．弓形体 常用间接血凝抑制试验，间接荧光抗体法和间接乳胶凝集反应。

 2．风疹病毒 血凝抑制试验效价在l:256以上者应进一步测定风疹IgG和IgM抗体，发病4天左右二者均为阳性，以IgM占优势，以后IgG渐增加而占优势。

 3．其它病原体检测 可通过尿和宫颈分泌物作病原体分离；补体固定和血凝抑制试验；检测特异性IgM等。怀疑支原体感染可作支原体培养。

【防治】

 1．弓形体病 凡孕妇血清TOXIgM为阳性者，说明是近期感染，故应尽早应用乙酰螺旋霉素，也可用强力霉素口服治疗。对弓形体检测阴性者亦应加强预防，包括饭前洗手不接触猫狗，肉食应烧熟，炊事用具要彻底清洗等。

 2．风疹 感染风疹病毒后，可以有持久的免疫力，用风疹病毒活疫苗进行预防接种是目前预防风疹的主要方法，已感染风疹病毒可用干扰素进行治疗。如孕早期感染风疹病毒，要特别注意监测胎儿情况。

 3．巨细胞病毒 巨细胞病毒的原发感染和复发感染后可长期或间歇性排毒，目前尚无安全有效的保护性疫苗。治疗使用嘌呤与嘧啶衍生物抗病毒和干扰素、转移因子。

   4．支原体感染 强力霉素、四环素、林可霉素和壮观霉素对其疗效较好，可根据病情选用。